Poremećaj funkcije mitohondrija može poboljšati liječenje gljivičnih infekcija

101 Hair Clinic - GUBITAK KOSE KOD MUŠKARACA I ŽENA (Srpanj 2019).

Anonim

Identificiranjem novih spojeva koji selektivno blokiraju mitohondrijsko disanje u patogenim gljivama, znanstvenici Whitehead Instituta identificirali su potencijalni antifungalni mehanizam koji bi mogao omogućiti kombiniranu terapiju s flukonazolom, jednom od danas najčešće propisanih tretmana gljivičnim infekcijama. Pristup bi također mogao spriječiti razvoj otpornosti na lijekove.

"Naše istraživanje dodaje težinu ideji da učinkoviti antifungalni lijekovi mogu ciljati i one mitohondrijske proteine ​​koji su visoko očuvani kod ljudi i gljivica i da bi to mogao biti način da se kombinira široko spektralno antifungalna kombinacijska terapija koja bi bila manje osjetljiva na otpornost, "kaže Benjamin Vincent, bivši diplomirani student u laboratoriju Whitehead Susan Lindquist koji je sada znanstvenik u Yumanity Therapeutics.

Gljive uzrokuju neugodne pelene, usne šupljine, športsku nogu i infekcije vaginalnih kvasaca, ali su također odgovorne za životno ugrožavajuće infekcije imunokompromitiranih, uključujući pacijente koji primaju transplantacije, osobe s HIV / AIDS-om, pacijentima oboljelima od raka i starijim osobama. Teške invazivne gljivične infekcije imaju stopu smrtnosti od 30-50% i godišnje prouzrokuju oko 1, 5 milijuna smrti širom svijeta.

Liječnici se oslanjaju na tri glavne klase droga - azole (npr. Flukonazol), ehinokandine i amfotericin - za liječenje ove teške infekcije, ali često s ograničenim uspjehom. Mnogi sojevi patogenog kvasca, kao što su Candida albicans (C. albicans), mogu razviti otpornost na ove lijekove. Iako je kombinacija terapija moćna metoda za borbu protiv rezistencije na lijekove u bakterijama, antifungalni lijekovi često se slabe kada se koriste u kombinaciji zbog njihove složene farmakologije i antagonističkih antifungalnih mehanizama. Kada se pojedinačno koriste, trenutni antifungalni lijekovi mogu imati značajne toksičnosti koje su značajno poboljšane kada se lijekovi koriste u kombinaciji.

"Farmaceutske tvrtke napuštaju razvoj antifungala", kaže Lindquist, koji je također istražitelj Institut za medicinski institut Howard Hughes i profesor biologije na MIT-u. "Gljive su mnogo sličnije nama nego bakterijama, pa je teško pronaći agente koji ih napadaju, ali ne i nas."

Da bi se identificirali novi potencijalni antifungali koji bi se mogli kombinirati s flukonazolom, tim znanstvenika Whitehead i MIT pregledao je 300.000 spojeva, odabirom jednog s najočitijim potencijalom - Inz-1 - za daljnje istraživanje. Njihov rad je opisan ovaj tjedan u časopisu Cell Chemical Biology.

Inz-1 inhibira rast C. albicans u mediju bez glukoze, ali samo djelomično smanjuje rast kada je prisutna glukoza, što ukazuje da Inz-1 ometa funkciju mitohondrija. Doista, istraživači su utvrdili da Inz-1 cilja citokrom B protein potreban za mitohondrijsku proizvodnju ATP. Autori su tada radili s sintetičkim kemičarom Jean-Baptistom Langloisom u laboratoriju Stephena Buchwala u MIT-ovom odjelu za kemiju i iterativno sintetizirao i ispitivao analoge Inz-1 radi poboljšanja njegovih svojstava. Ovaj rad je doveo do Inz-5, koji je pokazao dramatično poboljšanu potentnost i selektivnost za gljivičnu citokromu B. Iako je citokrom B visoko očuvan u ljudima i mnoge patogene gljive, uključujući Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus i Rhizopus oryzae, Inz-5 iskorištava važne razlike u aminokiselinskoj sekvenci proteina koji omogućuju selektivnost gljivica.

Budući da se spoj prebrzo metabolizira za proučavanje kod miševa, tim je oponašao učinke tako što je izbacio citokrom B u C. albicans i zarazio miševe s ovim mutantnim sojevima. Sveukupno, soj pokusnog izlučivanja citokroma B je mnogo manje virulentan, a miševi zaraženi s njim prežive mnogo dulje od onih s divljim tipom soja. Zanimljivo je da mutantni kvasac uzrokuje više infekcija u mozgu i središnjem živčanom sustavu od nepromijenjenih C. albicans. Liječenje s flukonazolom učinkovito uklanja infekciju uzrokovanu ovim mutantom, što ukazuje da kombinirana antifungalna terapija može biti vrlo učinkovita kada je jedno od sredstava usmjereno na mitohondrijsko disanje.

Ne samo da udaranje citokroma B onemogućuje virulenciju C. albicans, već promijenjena mitohondrijska funkcija gljiva znači da se kvasac ne može prilagoditi hranjivim uvjetima koji su prisutni unutar domaćina, posebno unutar makrofaga. Umjesto probijanja izlaska iz makrofaga koji ga je zaronio, kvasac ostaje zarobljen i gubi svoju borbu protiv imunološkog sustava.

Iako je terapijsko obećanje Inz-1 ograničeno njegovom slabom stabilnošću kod životinja, spoj dokazuje da konzervirani stanični procesi mogu biti održivi ciljevi za selektivne antifungalne terapeutike i mogu dati ciljeve za učinkovitu kombiniranu antifungalnu terapiju.

menu
menu