Istraživači otključaju tajnu smrtonosnog raka mozga 'besmrtnost'

Hablova konačna granica (Srpanj 2019).

Anonim

UC San Francisco istraživači otkrili su kako mutacija u regulatoru gena koji se zove TERT promotor - treća najčešća mutacija među svim ljudskim rakovima i najčešća mutacija u smrtonosnom raku mozga glioblastoma - daje "besmrtnost" na tumorske stanice, što omogućava neoznačeni podjela stanica koja ovlašćuje njihov agresivni rast.

Istraživanje, objavljeno 10. rujna 2018 u Cell Cancer, otkrilo je da stanice glioblastoma izvedene iz bolesnika s MUTT promotorskim mutacijama ovise o određenom obliku proteina nazvanog GABP za njihov opstanak. GABP je ključan za djelovanje većine stanica, no istraživači su otkrili da specifična komponenta ovog proteina koja aktivira mutirane TERT promotore, podjedinicu nazvana GABP-ß1L, izgleda da je neophodna u normalnim stanicama: Eliminiranje ove podjedinice pomoću CRISPR-baziranog gena uređivanje dramatično usporilo rast ljudskih stanica raka u laboratorijskim posudama i kada su transplantirane u miševe, ali uklanjanje GABP-ßlL iz zdravih stanica nije imalo uočljiv učinak.

"Ovi rezultati upućuju na to da je podjedinica ßlL obećavajući novi cilj za agresivnu glioblastom i potencijalno mnoge druge rakove s MUTT promotorskim mutacijama", izjavio je dr. Sc. Joseph Costello, vodeći istraživač na neuro-onkologiji UCSF.

Besmrtnost je jedna od ključnih osobina stanica raka. Za razliku od zdravih stanica, koje su strogo ograničene u broju slučajeva koje mogu podijeliti, stanice raka mogu nastaviti dijeliti i umnožiti zauvijek, u mnogim slučajevima akumuliraju dodatne mutacije uzrokovane rakom dok idu.

Uobičajeno, stanični životni vijek postavlja strukture zove kape za zaštitu od telomera, koje se nalaze na krajevima kromosoma, poput agleta na kraju cipele. Telomerni skraćuju svaki put kad se stanica dijeli, sve dok konačno nisu previše kratki da bi zaštitili DNK, signal koji je stanica stigla do kraja prirodnog vijeka trajanja i trebala bi biti u mirovini kao balding automobilska guma.

Tumorske stanice u većini karcinoma prolaze oko tog ograničenja krađujući tajnu besmrtnosti iz dugotrajnih matičnih stanica koje se mogu podijeliti na neodređeno vrijeme zahvaljujući telomeru koji se širi enzimom zvanom telomeraza, otkriće koje je dovelo do Nobelove nagrade koju dijele Elizabeth Blackburn, UCSF, Ph.D. Uobičajeno je da samo matične stanice mogu na taj način varati smrt, no znanstvenici procjenjuju da je čak 90 posto humanih karcinoma aktiviralo telomerazu, a mnogi su kroz MUZE, jedan od dva gena koja kodira kompleks telomeraze, što im omogućuje da rasti i širiti se bez ograničenja normalnih stanica.

Napori za liječenje raka s lijekovima koji blokiraju telomerazu uglavnom su dokazani previše toksični za pacijente jer ometaju održavanje telomera u matičnim stanicama kao što su oni koji su potrebni za održavanje zdrave krvi.

No, nedavna istraživanja ukazuju da više od 50 vrsta ljudskih karcinoma ne može prouzročiti neispravni TERT gen, već mutacije u TERT promotoru - području DNA gdje se proteinski kompleksi nazvani transkripcijskim čimbenicima mogu utjecati kada i kako TERT gen je aktiviran. Ove mutacije omogućuju transkripcijski faktor nazvan GABP da se veže za promotor TERT i aktivira ga, otkrile su druge studije, što je bilo čudno jer u zdravih stanica GABP i TERT obično nemaju nikakve veze jedni s drugima.

"Ovo je za nas stvarno bilo intrigantno", rekao je Costello. "Ne možete stvoriti lijek koji bi ciljao promotora, ali ako bismo mogli utvrditi kako je GABP obvezujući za mutirani promotor u ovim tumorima, možda imamo izuzetno snažan cilj za droge."

Costellov tim, koji su vodili diplomanti Andrew Mancini i Ana Xavier-Magalhaes, proučavali su stanične linije glioblastoma i primarne stanice tumora izvedene iz pacijenata glioblastoma u naprednom stadiju i pokazale da mutacije stanica stvaraju dvije susjedne sekvence DNA u TERT promotoru koji čine savršeno slijetanje za određeni oblik GABP transkripcijskog faktorskog kompleksa koji sadrži četiri podjedinice, od kojih je jedan bio GABP-ß1L.

Istraživači su pokazali da ovaj GABP-oblik koji sadrži GABP-ßlL zahtijeva aktiviranje TERT-a i potiče rast raka, ali čini se da nije bitan za zdrave stanice. Kada su istraživači koristili višestruke tehnike, uključujući CRISPR-based gene editing, kako bi se uklonila GAPBlL podjedinica iz glioblastoma stanice u laboratorijskim kulturama, rast stanica dramatično usporava. Istraživači su tada ugradili stanice glioblastoma izvedene iz pacijenta u miševe i pokazali da dok su neodređene stanice rasle agresivno i brzo se pokazale kobnim za životinje, stanice koje su uređivane kako se GAPB1L nisu razvile mnogo sporije i bile manje smrtonosne.

Costello je rekao da će sljedeći korak biti identificiranje lijekova s ​​malim molekulama koje bi mogle imati sličan učinak kao i uređivanje gena korištenih u tekućim eksperimentima, a provedeno je u suradnji s koautorima dr. Sc. Pablo Perez-Pinera Sveučilište Illinois, Urbana-Champaign i CRISPR pionir Jennifer Doudna, Ph.D., UC Berkeley i Gladstone Institutes u San Franciscu, koji je također dodatni profesor stanične i molekularne farmakologije u UCSF-u.

"Teoretski, ono što imamo je terapeutski cilj koji nije TERT, već ključ prekidača TERT koji nije neophodan u normalnim stanicama", rekao je Costello. "Sada moramo dizajnirati terapijsku molekulu koja bi činila istu stvar".

Telo Therapeutics, tvrtka sa sjedištem u San Franciscu, koju je utemeljio Costello i bivši diplomirani student Robert Bell, koji je također suautor na trenutnoj studiji, trenutačno provodi ekrana malih molekula kako bi pronašla takvu molekulu u partnerstvu s farmaceutskim divom GlaxoSmithKline (GSK).

"Zadovoljstvo je što je GSK spreman uložiti svoje značajne resurse u pronalazak ove prve faze", rekao je Costello. "Za mene, to stvarno govori obećanje ovog cilja za toliko različitih ljudskih karcinoma."

menu
menu