Vrijeme brijanja za testiranje protuotrova za živčane agense

Proraso Italijanska kozmetika za brijanje (Srpanj 2019).

Anonim

Zamislite da ste željeli znati koliko je energije potrebno za bicikliranje planine, ali nije mogla završiti vožnju do samog vrha. Dakle, da biste dobili potrebnu ukupnu energiju, vi i vaš tim prijatelja možete priložiti mjerač energije za svoje bicikle i voziti se putem u releju, a zatim dodati svoje individualne energetske inpute. Istraživači u Nacionalnom laboratoriju Lawrence Livermore u Livermoreu, Kalifornija, trenutno koriste sličan pristup koji pokreću LLNL svjetski poznati superračunalni uređaji, kako bi simulirali energetske zahtjeve za molekule kandidatskih lijekova da prožimaju stanične membrane - tjedne brijanje ispitivanja spojeva određivanjem unaprijed kako će lako ući u stanice za obavljanje svoje aktivnosti.

"Umjesto da s njom (molekula lijeka) počnete s jedne strane membrane, možete ga započeti na stotinu različitih točaka kroz membranu", rekao je Timothy Carpenter, znanstvenik zaposlenika u LLNL-ovom biokemijskom i biofizikalnom sustavu.

Na svakoj od tih točaka simulacija nameće umjetnu silu različitog stupnja molekule kako bi je zadržala na mjestu. Mjerenjem stupnja fluktuacije i kretanja molekula na svakom od tih položaja, program može dobiti odgovarajuće razine energije, koje se zatim mogu povezati kako bi se stvorio progresivni energetski profil. Odavde, istraživači mogu također izračunati brzinu difuzije spoja - općenito određenu veličinom molekule - koju kombiniraju s energetskim profilom da bi dobili brzinu propusnosti. (Više informacija potražite u prethodnom članku grupe "Metoda za predviđanje propusnosti barijere na krvno-moždanim tijelima spojeva sličnih lijekovima pomoću simulacija molekularne dinamike"; DOI: //dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2014.06. 024.)

Alternativa - provođenje pojedinačne simulacije za vrijeme trajanja spoja da prođe kroz membranu - izuzetno je dugotrajan, jer su šanse da spoj dobiva uz visoku energetsku barijeru znatno niži.

Carpenter i njegovi kolege predstavit će svoj rad ovog tjedna na 60. godišnjem sastanku Biophysical Society u Los Angelesu, Kalifornija. Grupa, koja uključuje i LLNL biomedicinskog znanstvenika Nicholas Be i organski kemičar Carlos Valdez, trenutno je usmjerena na razvoj propusnih oksima spojevi koji mogu djelovati kao tretmani za živčane agense, kao što je sarinov plin. Ti spojevi - koje Ujedinjeni narodi klasificiraju kao oružje za masovno uništenje - djeluju prekidanjem raspada neurotransmitera acetilkolina enzimom acetilkolinesteraze. To rezultira bogatom salivacijom, konvulzijama, prisilnim tjelesnim eliminacijama i eventualnom smrću uslijed gušenja.

Tekući tretmani za živčane agense sastoje se od istodobno primijenjenih oksimskih spojeva - tipično pralidoksima i atropina - koji djeluju na način da ponovno cijepaju zahvaćenu acetilkolinesterazu i blokiraju prekomjernu stimulaciju receptora acetilkolina akumuliranjem neurotransmitera, istodobno vraćajući funkciju tijekom liječenja simptoma. Međutim, trenutno korišteni oksimi pate od slabe penetracije krvno-moždane barijere.

Ti spojevi su vrlo učinkoviti u preokretanju učinaka živčanog agensa kada dođu u mozak, ali sam mozak je vrlo slabo propusan i teško je dobiti lijekove preko krvno-moždane barijere. "Cilj projekta bio je vidjeti možemo li razviti ili poboljšati propusnost nekih od tih klasa spojeva", rekao je Carpenter. "Postavlja se pitanje: ako imate drogu koja je pola učinkovita, ali četiri puta propusna, to je bolja opcija od onoga što imamo u ovom trenutku?"

Prema Carpenteru, traje oko šest tjedana od početka do kraja - predlaganje kandidata za lijek, dobivanje sastojaka isporučenih, sintetiziranje i obavljanje in vitro testiranja - za procjenu propusnosti membrane. Iako je taj proces još uvijek nužan za određivanje potencijalnih lijekova, simulacije omogućuju istraživačima da procjene propusnost membrane kandidata u trajanju od 16 sati - dopuštajući im da učinkovito predisponiraju spojeve lijeka prije njihovog sintetiziranja, čime se štedi tijekom pet i pol tjedana napora.

Simulacije se izvode na superračunala LLNL-a, od kojih su dva - Vulkan i Sequoia - trenutno uvrštene u prvih 20 najbržih superračunala na svijetu. Ta računala, koja su i IBM Blue Gene / Q sustavi, mogu imati pet i dvadeset petaflopova, ili pet i dvadeset tisuća bilijuna plutajućih operacija u sekundi. Svaki skup od 100 simulacija traje oko 100.000 računalnih sati - ekvivalent od tri godine na jednom quad-core prijenosnom računalu.

Carpenter i njegovi kolege, među kojima su Brian Bennion, Mike Malfatti, Heather Enright, Victoria Lao i Felice Lightstone u LLNL-u, Windy McNerney u Centru za istraživanje bolesti povezanih s ratom i Emma Carlson u američkoj pomorskoj akademiji planiraju nastaviti istraživanje više permeabilne anti-nervne agense, kao i primjenu metoda u drugim programima za dizajn lijekova.

Predstavljanje # 1624, "Predviđanje permeabilnosti membrane propusnosti: evolucija računalnog modela potvrđenog in vitro analizom propusnosti", autorice su Timothy S. Carpenter, M. Windy McNerney, Nicholas A. Be, Victoria Lao, Emma M. Carlson, Brian J. Bennion, Felice C. Lightstone i Carlos A. Valdez. U ponedjeljak, 29. veljače 2016., u West Hallu u Los Angelesu, održat će se poster postera s početkom u 13:45 sati. SAŽETAK: //bit.ly/1SUPIyS

menu
menu